在2023年ASCO年会上(NCT03639194)报告了99例小细胞肺癌患者的I期开放性剂量递增研究的结果。在本研究中，98例可评价患者经ABBV-011证实的ORR为19%。疾病稳定持续时间超过12周的临床获益率为36%。在扩展期探索的1mg/kg剂量队列(n=40)中，ORR为25%。该剂量的缓解持续时间为4.2个月。

最常见的≥3级TEAE为疲乏(10%)和血小板计数降低(10%)。关注的TEAE包括肝毒性，最常见的是高胆红素血症，所有等级的严重程度发生率为17%。

不良反应

Reckamp指出，ADCs引起不良反应（AE）的原因是多方面的。这可能与非癌细胞上靶蛋白的表达、连接体的位置和机制、有效载荷特异性毒性以及DAR的作用有关。此外，在某些情况下，可能存在旁观者效应，即连接体降解，细胞毒性有效负荷在进入细胞前释放，或退出肿瘤细胞并进入周围组织。

在演讲后的小组讨论中，专家对ADC独特AE机制缺乏理解表示担忧。Dana-Farber癌症研究所的Narjust Florez博士指出，肺癌的旁观者效应可能比其他类型的癌症（如乳腺癌）更消极或更严重。“在肺癌的情况下，周围的组织是不同的，也许更敏感，”她说。

Reckamp指出，其他研究已经观察了每个有效载荷和靶标与AE的相关性。在一些研究中，有效载荷并不能完全归咎于，靶向效应本身也会促成毒性，尤其是如果那些靶标在肿瘤外具有更广泛的作用。

随着对ADC的熟悉程度增加，AE管理也必须改善。Reckamp指出，特别是对于ILD，已经开发了算法。如果怀疑ADC引起ILD，应停止治疗。如果ILD实际上与ADC相关，而不是其他原因，则1级和2级ILD可以口服皮质类固醇治疗。此外，对于3级和4级，患者应住院并接受IV类固醇治疗。“ADC相关ILD的管理与其他药物的管理非常相似，”Reckamp说。

更多的ADC药物研究

ADC的下一阶段将涉及结合或改进现有方法。四个主要的例子包括利用双特异性抗体的ADC、与2个单独的有效载荷连接的抗体、与免疫刺激有效载荷连接的抗体和与放射性核素连接的抗体。

作为双特异性的一个例子，Reckamp讨论了BL-B01D1，一种新型 EGFR/HER3 双抗 ADC，载荷为新型 TOP-1抑制剂ED04。该ADC的DAR为8:1。在2023年ASCO年会上公布的一项I期试验(NCT05194982)的早期结果中， BL-B01D1显示接受中位3次既往治疗的患者的ORR为45.3%。

在研究中，检查了BL-B01D1治疗多种类型癌症的疗效，在EGFR突变型(n=38)和野生型(n=49)NSCLC以及鼻咽癌(n=28)中观察到最高水平的疗效。这些组中BL-B01D1的ORR分别为63.2%、44.9%和53.6%。该药物在SCLC(n=7)和头颈部鳞状细胞癌(n=15)患者中的疗效较差。在这些组中，ORR分别为14.3%和6.7%。

推荐的II期剂量确定为每3周第1天和第8天2.5mg/kg。发现较高剂量可引起骨髓抑制。在所有剂量和癌症类型中，最常见的治疗相关AE为血液学性质，最高3级或以上事件为中性粒细胞减少症(34%)和白细胞减少症(30%)。关注的治疗相关AE包括口腔溃疡、腹泻和皮疹，所有等级的发生率分别为17%、17%和13%。中位随访4.1个月时，无ILD病例。

其他几项双特异性ADC研究继续入组接受各种药物治疗的患者。Reckamp指出，需要观察的5种药物和试验为zanidatamab zovodotin（HER2双重靶向；NCT03821233）、M1231（EGFR和MUC1；NCT04695847）、REGN5093-M114（MET双重靶向；NCT04982224）、CBP-1008（FRα和TRPV6；NCT04740398）和AZD9592（EGFR和MET靶向；NCT05647122）。20230911zx